免疫治疗为恶性肿瘤的病人提供了新的希望
免疫治疗为恶性肿瘤的病人提供了新的希望
在这项最新工作中,研究人员对于IFNAR1是否参与了免疫功能的下降进行了研究,特别是在结直肠癌中,结直肠癌患者对免疫治疗的应答情况并不理想。研究人员检测了结直肠癌患者的组织样本,发现正常组织和癌变组织的IFNAR1蛋白水平存在显著差异;癌细胞中几乎完全缺失了IFNAR1的表达。这种缺失还与病人的不良预后有关。
随后研究人员以小鼠为模型进一步确定了IFNAR1缺失如何参与了肿瘤的生长。一种结直肠癌小鼠模型体内存在IFNAR1蛋白的低表达,但是在小鼠体内表达一种抵抗降解的IFNAR1可以导致小鼠体内肿瘤数目更少。
研究人员又通过肿瘤细胞移植构建了另外一种小鼠模型,发现肿瘤在基因正常的小鼠体内可以生长,而表达抵抗降解的IFNAR1的小鼠会出现对肿瘤细胞的排斥或可延缓肿瘤的生长。
众所周知T细胞可以对抗肿瘤,研究人员分析了基因工程小鼠体内的T细胞水平并与正常小鼠进行了对比,他们发现正常小鼠肿瘤内部的免疫细胞数目显著少于基因工程小鼠,其中包括具有杀伤作用的T细胞。进一步的实验证明T细胞内IFNAR1的下调会大大降低T细胞在肿瘤微环境中的存活能力。
这项发现帮助解释了为何基于基因工程改造T细胞的免疫治疗方法对实体肿瘤的作用效率比较低:它们存活的时间不够长无法充分发挥对抗癌细胞的效果。
为了将他们的发现转化成行动,研究人员通过抑制负责降解IFNAR1的酶在转移的T细胞中稳定了IFNAR1的表达。这样可以重新恢复细胞毒性T细胞内该受体的水平,增加肿瘤内部细胞毒性T细胞的数量,可以发挥强力的抗肿瘤效果。
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